Zabójczy jad tego stożka może być kluczem do lepszych leków przeciwbólowych

Ślimaki stożkowe mogą wydawać się skromne, jeśli nie piękne w swoich kolorowych muszlach, ale te bezkręgowce z dna oceanicznego to zwykli morscy mordercy. Gdy w pobliżu pływa ryba, drapieżnik, który może urosnąć do 9 cali, powoli wysuwa swoją przypominającą język trąbkę. W mgnieniu oka stwór nadziewa swój posiłek harpunem i pompuje go paraliżującym jadem . 

„Ogólnie rzecz biorąc, nie chcesz zostać użądlony przez ślimaka stożkowego”, mówi Iris Bea Ramiro, badaczka biomolekularna z Uniwersytetu w Kopenhadze.

Jadowite ukłucie niektórych ślimaków stożkowych jest niebezpieczne – a czasem nawet śmiertelne – dla ludzi. Okazuje się jednak, że koktajl chemiczny można również zamienić w środek przeciwbólowy. W artykule opublikowanym dzisiaj w czasopiśmie Science Advances Ramiro i zespół naukowców zidentyfikowali unikalny peptyd pochodzący ze słabo zbadanego ślimaka głębinowego, który wykazuje oznaki łagodzenia bólu. Związek jest obiecujący w tworzeniu przyszłych środków terapeutycznych lub przeciwbólowych dla pacjentów z rakiem, zaburzeniami endokrynologicznymi oraz silnym i przewlekłym bólem.

Chemia kryjąca się za jadem

Nie wszystkie ślimaki morskie mają gruczoły jadowe, ale ślimaki stożkowe specjalnie pakują potężną, silną mieszankę . Po wstrzyknięciu jad wprawia ofiarę w ekscytotoksyczny wstrząs, unieruchamiając ją w ciągu kilku sekund. Ślimak następnie szeroko otwiera pysk, aby pochłonąć całą zdobycz, doprowadzając do powolnej i bolesnej śmierci. 

„Kiedy po raz pierwszy obejrzałem filmy z ich atakującymi, pomyślałem „co do cholery?” — mówi Ramiro. „Ryba wydaje się równie duża, a nawet większa niż ślimak”. 

Jad bezkręgowców był od dawna znany jako toksyczny, ale nowe badania wykazały, że może mieć zaskakujące właściwości lecznicze. 

„Przez długi czas większość ludzi wierzyła, że ​​jad „zabójczych ślimaków” składa się w dużej mierze z neurotoksyn. To nie jest dokładna ocena”, mówi Mandë Holford , profesor chemii i biochemii w Hunter College oraz pracownik naukowy w American Museum of Natural History. Istnieje ponad 1000 znanych gatunków ślimaków stożkowych, ale tylko około 2 procent z nich dokładnie przeanalizowano ich styl życia i jad, dodaje.

Chociaż nie brała udziału w artykule Science Advances , Holford twierdzi, że wraz z innymi ekspertami od ślimaków stożkowych nauczyli się podczas wcześniejszych badań, że jad zawiera „bombę klastrową cząsteczek chemicznych” poza neurotoksynami. Cząsteczki te, które obejmują głównie białka i krótsze łańcuchy aminokwasów zwane peptydami, są dobre w uderzaniu w określone cele w układzie fizjologicznym zwierzęcia lub człowieka, blokując pewne funkcje, takie jak ruch i wzrok. Niektóre z nich mogą również zatrzymywać sygnały bólowe z niektórych receptorów, co czyni je głównymi kandydatami na leki terapeutyczne. Ale ślimak stożkowy może mieć w swoim jadzie ponad 200 różnych peptydów – więc wyzwanie polega na zidentyfikowaniu określonych substancji chemicznych i ich pomocy w zmniejszeniu bólu. 

Strategie polowania na stożka szyszkowego

„Każdy gatunek ma inny profil jadu, więc potencjalnie masz bibliotekę tysięcy związków czekających na odkrycie” – mówi Ramiro. „To kwestia znalezienia czegoś interesującego”. 

Przyglądanie się różnym rodzajom strategii polowania na gatunki ślimaków stożkowatych i sposobom reagowania ofiary na jad może być pomocnym punktem wyjścia do znalezienia nowych chemikaliów, mówi Ramiro. Kiedy jako studentka po raz pierwszy dowiedziała się o ślimakach stożkowych, zdała sobie sprawę, że wiele gatunków występuje w wodach tropikalnych w pobliżu wyspy, na której dorastała na Filipinach. „Widzimy płytkowodne ślimaki stożkowe na niektórych rynkach i używamy ich do jedzenia, jak w zupach, razem z innymi ślimakami bez muszli” – mówi Ramiro. (Miejscowi gotują zwierzęta przed ich spożyciem, co prawdopodobnie powoduje rozkład jadowitych składników). Muszle są również cenione wśród kolekcjonerów. W ramach badań współpracowała z lokalnym rybakiem z Filipin, który pomógł zespołowi złapać okazy z gatunku Conus neocostatus.Te ślimaki stożkowe z kladu Asprella nie były wcześniej dokładnie badane, ponieważ żyją na głębokości do 820 stóp w oceanie, co utrudnia ich odzyskanie i utrzymanie przy życiu w laboratorium. 

Najczęstszym sposobem chwytania ryb przez ślimaka stożkowego jest strategia tasera i uwięzi, w której drapieżnik dźga cel, obezwładnia go jadem i natychmiast połyka go w ciągu kilku sekund. Drugi to technika polowania w sieci, którą zaobserwowano u kilku gatunków. Drapieżnik wypuszcza do wody niewidzialną chmurę jadu jak pułapka; kiedy ryba przez nią przepływa, stają się zdezorientowane i łatwiejsze do schwytania. 

Z drugiej strony ślimaki Asprella stosują strategię, której Ramiro i inni badacze nie widzieli wcześniej. „Ukąszona ryba wydaje się normalna i pływa wokół” – mówi. „Po mniej więcej godzinie nagle robi się powoli”. Kiedy ryba opada z powrotem na dno oceanu, dla ślimaka jest czas na kolację – mówi. 

Zespół Ramiro nazwał tę strategię „zasadzką i oceną”. W przeciwieństwie do szybko działających toksyn w innych płytkowodnych ślimakach stożkowych, opóźniony paraliż wywołany przez związki zawarte w głębinowym stożku neocostatus sugerował, że mogą zachodzić inne interesujące reakcje chemiczne. Aby uzyskać dalsze dowody, Ramiro i jej współpracownicy wydobyli jad bliskiego krewnego Conus rolani i przeanalizowali skład molekularny. Udało im się zidentyfikować konkretny peptyd o nazwie Consomatin Ro1, który ma podobną strukturę i właściwości naśladujące somatostatynę, hormon występujący u ludzi i innych kręgowców, który hamuje wzrost komórek i innych części. 

Somatostatyna była wcześniej badana jako potencjalny lek na choroby neuroendokrynne, ale ma krótki okres półtrwania wynoszący około jednej do trzech minut, wyjaśnia Ramiro. „Oznacza to, że może pozostać w ciele tylko tak długo, że tak naprawdę nie ma żadnego efektu” – mówi. „Wiele firm farmaceutycznych opracowało różne analogi somatostatyny, aby wydłużyć okres półtrwania. Ale kiedy uzyskaliśmy strukturę tej konsomatyny ze stożka, było interesujące, że nie tylko wyglądała jak analogi leków, ale była bardziej stabilna niż somatostatyna”.   

Następnie naukowcy wstrzyknęli wyizolowany peptyd konsomatyny myszom i zauważyli, że ma on podobny efekt jak u unieruchomionej zdobyczy stożka: powolna utrata równowagi, letarg i działanie uspokajające, które trwało około trzech godzin. Naukowcy odkryli, że peptyd selektywnie aktywuje jeden z pięciu receptorów somatostatyny, które wywołują efekt łagodzenia bólu u kręgowców, mówi Ramiro. Wskazuje to, że „to nie tylko podobieństwo” do somatostatyny.

„Kiedy jest to koktajl jadu, może być toksyczny” – wyjaśnia Ramiro. „Ale kiedy oddzielimy składniki i po prostu spojrzymy na jeden, widzimy, że działa i może łagodzić ból”.

Odkrycia zespołu „potwierdzają hipotezę, że żadne dwa arsenały jadu nie są takie same, nawet w obrębie gatunku”, mówi Holford. Zauważa, że ​​podczas gdy sekwencja innych zidentyfikowanych peptydów wciąż wymaga dalszego potwierdzenia za pomocą pełnej analizy białek, bioaktywność związku konsomatyny jest obiecującym odkryciem dla przyszłych farmaceutyków. 

Obecnie w badaniach klinicznych jest kilka leków inspirowanych jadem ślimaka stożka i jeden jest już na rynku . Lek na receptę Prialt jest oparty na związku występującym w gatunku Conus magus. Prialt został zatwierdzony przez Food and Drug Administration w 2004 roku jako nieopioidowa alternatywa dla morfiny. Jednak sposób podawania leku wymaga inwazyjnego wstrzyknięcia podpajęczynówkowego; Laboratorium Holforda pracuje obecnie nad lepszym systemem cyrkulacji peptydów ślimaka stożkowego w ludzkim ciele.

„Przed przejściem do [lepszego] leku jest jeszcze długa droga, ale tak jak w przypadku wszystkich analogów pochodzących z jadu , wiemy, że działają” – mówi Holford. „Te stosunkowo małe bezkręgowce mogą wytworzyć chemiczny koktajl bioaktywnych cząsteczek, którego nie można dopasować w żadnym laboratorium, nigdzie na świecie. Musimy chronić ich bioróżnorodność, jeśli chcemy odkryć ich chemiczne tajemnice”. 

Ramiro zgadza się, że można się wiele nauczyć o naturalnych drogach do narkotyków. 

„Ślimaki stożkowe już zoptymalizowały [cząsteczki], które są stabilne” – mówi. „Możemy się od nich wiele nauczyć, nie tylko w zastosowaniach biomedycznych, ale także obserwując, jak wykorzystują jad w swoim środowisku”.